Call of Duty: Black Ops II przedstawia niecodzienne dla serii okoliczności. W 2025 roku wybucha nowa zimna wojna, w której po przeciwnych stronach barykady stają Stany Zjednoczone oraz Chiny. Gra toczy się o tzw. metale ziem rzadkich, a więc surowce niezbędne do produkcji drogiej elektroniki, czy też do wykorzystania alternatywnych źródeł energii. Głównym bohaterem gry jest David Mason (potomek znanego z pierwszej części Black Ops Alexa Masona), a jego nemezis zostaje Nikaraguańczyk Raul Menendez. Gra jest bezpośrednim sequelem Call of Duty: Black Ops, dlatego znajdziemy w niej liczne retrospekcje wydarzeń z lat 80-tych ubiegłego wieku, a także bohaterów znanych z przeszłości. Poza Alexem Masonem powraca także Frank Woods.

W Black Ops II nie mogło zabraknąć osławionego trybu Zombie, który towarzyszy serii w każdej grze studia Treyarch od czasu wypuszczenia World at War. Tym razem dzieli się on na trzy różne opcje zabawy – począwszy od Tranzit z otwartym światem, gdzie w kooperacji do maksymalnie czterech graczy walczymy i uciekamy przed zastępami nieumarłych, przez klasyczny i znany z poprzednich odsłon Survival, rozgrywany na ograniczonych i dużo mniejszych lokacjach oraz Grief, w którym z armią zombie ścierają się dwie przeciwne sobie drużyny (pierwsza która da się zjeść, przegrywa). W kreowaniu wszystkich powyższych trybów spory wkład mieli sami fani.