Kolejna odsłona cyklu odchodzi zarówno od klimatów pierwszych Call of Duty jak i nowszych Modern Warfare, przenosząc graczy do ery Zimnej Wojny. Cała kampania dla pojedynczego gracza przedstawiona została w formie przesłuchania Alexa Masona, świetnie wyszkolonego komandosa na usługach CIA, który jest przetrzymywany przez bliżej niezidentyfikowane osoby. W kolejnych etapach powraca się do misji, w których Mason brał udział, sterując nim samym lub innymi osobami z jego oddziału. Godne odnotowania jest to, że istotną rolę w nowej grze odgrywa Wiktor Reznow, jeden z głównych bohaterów Call of Duty: World at War. W Black Ops, wzorem poprzednich części serii, podróżuje się po całym świecie, odwiedzając między innymi Wietnam, czy góry Uralu.