W drugiej części serii wracamy na planetę Pandora, aby sprawdzić niezbadane obszary, które skrywają wiele tajemnic uniwersum Borderlands. Fabuła opowiada o wydarzeniach mających miejsce niedługo po zakończeniu historii z „jedynki”. Głównym przeciwnikiem graczy jest tym razem Handsome Jack, który po przypisaniu sobie zasług bohaterów poprzedniej części, wykupił największego producenta broni w świecie gry, firmę Hyperion, i ogłosił się dyktatorem Pandory. Naszym celem jest ukrócenie jego tyranii, pokazanej oczywiście z przymrużeniem oka.

W grze spotykamy ekipę bohaterów znaną z pierwszej części, jednak tym razem Mordecai, Lilith, Brick występują w charakterze postaci pobocznych. Producent nie poszedł na łatwiznę i przygotował czwórkę nowych bohaterów do wyboru. Są nimi Salvador, Maya, Zero i Axton. Wprowadzenie tych protagonistów przekłada się na obecność nieznanych wcześniej klas postaci. Gunzerker posiada możliwość używania dwóch dowolnych rodzajów broni na raz i pełni funkcję tanka. Commando korzysta z pomocy działka automatycznego, które rozwijane jest poprzez odpowiedni zestaw umiejętności. W przypadku Assassina położono nacisk na element zaskoczenia – wojownik zastawia pułapki na przeciwników i preferuje działanie z ukrycia. W Borderlands 2 pojawia się również klasa Siren, która występowała w poprzedniej części, ale teraz otrzymała zupełnie nowe umiejętności.

Całkowitemu przemodelowaniu uległ system uzbrojenia, który był wizytówką pierwszej części gry. Twórcy z Gearbox Software stworzyli wszystkie bronie od podstaw, przypisując je do kilku charakterystycznych producentów. W odróżnieniu od „jedynki”, w Borderlands 2 giwery nie różnią się więc między sobą tylko statystykami, ale także wyglądem i sposobem działania. Również otoczenie, w jakim toczy się akcja produkcji, uległo znacznym modyfikacjom. Pandora nie jest już tylko i wyłącznie serią pustynnych krajobrazów. Zamiast tego, zaserwowano różnorodne lokacje, takie jak lodowe tundry, dżungle czy skaliste wzgórza.

Prawdziwą siłą Borderlands 2 pozostaje tryb kooperacji. Umożliwia on zabawę czterem osobom na raz za pośrednictwem sieci bądź połączenia lokalnego. Twórcy tak skonstruowali rozgrywkę, aby obecność innych graczy otwierała dostęp do nowych taktyk. Cześć z wyzwań jest też dedykowana grupom.