W grze wcielamy się w tytułową bohaterkę, Bayonettę, seksownie wyglądającą wiedźmę, która walczy z zastępami sił Nieba. Wie jedynie, że dwadzieścia lat temu przebudziła się w spoczywającej na dnie jeziora skrzyni. Nie pamięta, jak się tam znalazła, ani co się wcześniej działo. Wciąż nękana przez anioły stara się odkryć swoją prawdziwą historię. Nie pozostaje jednak bezbronna. Jest niezwykle zwinna, a ponadto do dyspozycji ma montowane przy butach oraz trzymane w rękach pistolety oraz broń białą, jak choćby potężną katanę czy długi bicz. Potrafi również korzystać z uzbrojenia pozostawionego przez przeciwników lub przywoływać z piekła machiny tortur, za których pomocą może np. dekapitować przeciwników bądź miażdżyć ich w żelaznym uścisku. Kluczem do zwycięstwa jest jednak przede wszystkim umiejętne wykorzystanie spowolnienia czasu, określanego tutaj jako „Witch Time”, uruchamianego przez zrobienie uniku na chwilę przed tym, zanim cios przeciwnika dosięgnie bohaterki.