Fabuła opowiedziana w grze jest prequlem w stosunku do tej zaprezentowanej w filmowym obrazie, zatem zapoznając się z jednym dziełem nie poznajemy najważniejszych zwrotów akcji z historii drugiego. Akcja osadzona jest w XXII wieku, na księżycu o nazwie Pandora. Miejsce to cechuje się bujną roślinnością, przywodzącą na myśl ziemskie lasy amazońskie. Głównym bohaterem gry jest żołnierz o imieniu Ryder. Na Pandorze toczy się wojna między korporacją RDA, stworzoną przez ludzi, a kosmiczną rasą Na’vi. Wspomniana korporacja pragnie podbić księżyc i rozpocząć eksploatację znajdujących się tam wartościowych minerałów. Ekspansja RDA oznacza represje wobec rasy Na’vi, która jest gotowa stanąć do walki o swoją wolność. Gracz w trakcie zabawy może opowiedzieć się po jednej ze stron konfliktu. Różnice między tymi frakcjami oznaczają możliwość przejścia głównego wątku fabularnego na dwa różne sposoby.