Pewnego dnia armia amerykańska straciła łączność z laboratorium. Ethan Cole, specjalista od niebezpiecznych materiałów pochodzenia organicznego i dowódca niewielkiego oddziału sił specjalnych, zostaje wyznaczony do zbadania kompleksu. Po dotarciu do celu okazuje się, że w bazie wybuchła niespotykana epidemia, która przeobraża zainfekowane osoby w straszliwe monstra. Zadaniem gracza jest niedopuszczenie do rozprzestrzenienia się tego groźnego wirusa oraz rozwikłanie wielu podejrzanych spraw, w tym związanych z rządem USA.

>Ważnym ogniwem programu są jednostki w nim występujące. Studio Stan Winston, znane m.in. z kreacji „głównych bohaterów” w takich filmach jak Jurassic Park oraz Predator, na potrzeby Area 51 stworzyło kilka rodzajów wymyślnych potworów. Od najprostszych małych, szarych ludzików z dużymi, wyłupiastymi oczyma, po ogromne monstra z czterema kończynami - producenci gwarantują w tej materii naprawdę spore zróżnicowanie. Pomocne w walce z tymi stworzeniami okazać mogą się różne narzędzia służące do zabijania (są to bronie pochodzenia zarówno ziemskiego jak i pozaziemskiego, a łącznie jest ich ponad trzydzieści). Bardzo ciekawym rozwiązaniem jest możliwość celowego zarażania się wirusem i transformacji w dziwne stworzenie. Użytkownik zdobywając odpowiednią ilość niezbędnych mutagenów, może przeobrazić się na pewien czas w istotę, cechującą się szeregiem unikalnych umiejętności i zdolności (np. zabójcza skuteczność).