Area 51 jest pierwszoosobową grą akcji, której fabuła związana jest z tajemniczą Strefą 51 zlokalizowaną na pustynnym obszarze w Nevadzie, gdzie zaobserwowano dziwne światła i domniemane niezidentyfikowane obiekty latające.

Pewnego dnia armia amerykańska straciła łączność z laboratorium. Ethan Cole, specjalista od niebezpiecznych materiałów pochodzenia organicznego i dowódca niewielkiego oddziału sił specjalnych, zostaje wyznaczony do zbadania kompleksu. Po dotarciu do celu okazuje się, że w bazie wybuchła niespotykana epidemia, która przeobraża zainfekowane osoby w straszliwe monstra. Zadaniem gracza jest niedopuszczenie do rozprzestrzenienia się tego groźnego wirusa oraz rozwikłanie wielu podejrzanych spraw, w tym związanych z rządem USA.