Pod względem fabularnym gra stanowi kontynuację The Amazing Spider-Man z 2012 roku i nie jest adaptacją filmu kinowego z Andrew Garfieldem. Oba projekty łączą pewne wątki i sceny, ale ogólnie podążają one innymi ścieżkami, dzięki czemu scenariusz przygotowany przez autorów jest świeżą opowieścią, która nie znudzi osób mających już za sobą seans na srebrnym ekranie.

Pod względem mechanizmów rozgrywki The Amazing Spider-Man 2 stanowi rozwinięcie rozwiązań z pierwszej części. Otrzymujemy zatem duży, otwarty świat, który eksplorujemy bujając się na pajęczynach. Autorzy poświęcili dużo czasu na ulepszenie tego aspektu zabawy - rządzący tym system został mocno zmodyfikowany, tak aby sieci przyczepiały się do budynków. Poza eksploracją, kluczową rolę odgrywa walka. Bohater otrzymał spory zestaw nowych ciosów i może również wykorzystywać podczas starć różne rodzaje pajęczyn.

Twórcy nie ograniczyli się jedynie do ulepszania elementów z poprzedniej części. Pojawiły się również nowości, z systemem śledzącym zachowanie gracza na czele. Nagradza on decyzje i akcje godne szlachetnego superbohatera, w tym zwłaszcza łapanie przestępców i ratowanie niewinnych mieszkańców miasta. Jednocześnie negatywne konsekwencje spotkają osoby, które zignorują kryminalistów i ludzi w potrzebie. Znacząco rozbudowano również sekcje, w których kierujemy Peterem Parkerem w stroju cywilnym. Teraz stanowią one pełnowartościowe misje opierające się głównie na prowadzeniu dochodzeń.