Pod koniec pierwszej odsłony inFamous Cole McGrath był bez wątpienia najpotężniejszą istotą w Empire City. Sytuacja ta uległa zmianie wraz z przybyciem Bestii. Okazało się, że wydarzenia, w których uczestniczył gracz były jedynie manipulacją mającą przygotować bohatera na spotkanie z głównym przeciwnikiem. Niestety, Cole okazał się zbyt słaby i starcie z potworem niemalże przypłacił życiem. By przygotować się do rewanżu, McGrath udaje się do miasta New Marais, gdzie ma nadzieję znaleźć sposób na zwiększenie mocy. Bestia nie zamierza czekać i powoli podążą za bohaterem, siejąc śmierć i zniszczenie. W momencie, gdy Cole trafia do New Marais w mieście nie dzieje się dobrze. Władzę przejęła militarna organizacja dowodzona przez charyzmatycznego Bertranda, który nie zamierza pozwolić, by jakikolwiek obdarzony mocami dziwak pałętał się po ulicach jego królestwa.

New Marais jest znacznie bardziej różnorodne kulturowo niż Empire City znane z „jedynki”. Wynika to głównie faktu, że projektując miasto twórcy wzorowali się na Nowym Orleanie. Podobnie jest z terenami otaczającymi miasto, które wypełniono m.in. polami uprawnymi, zapuszczonymi cmentarzyskami czy bagnami. Drugą odsłonę inFamous rozpoczyna się z dorobkiem wszystkich mocy uzyskanych w poprzedniej części. Twórcy zdecydowali się jednak przy tym na wykreowanie nowych zdolności, rozszerzających repertuar ruchowy i bojowy bohatera. Dzięki zastosowaniu indukcji gracz jest w stanie jednym susem wskoczyć na dach wieżowca, czy w szaleńczym tempie ślizgać się wzdłuż ścian budynków. Z kolei elektryczne tornada przemieniają pole bitwy w prawdziwe piekło. Cole korzysta też ze specyficznej, elektrycznej maczugi i może wyprowadzać proste, ale zabójcze sekwencje ciosów. Wszystko to okazuje się bez wątpienia bardzo przydatne w starciach z bossami.

Zmiany nie ominęły również głównego bohatera. Znany nam Cole MacGarth był potężnym, ale mało interesującym protagonistą. Problem ten naprawiono w części drugiej, w której bohater zyskał ciekawszą osobowość. Zmienił się także jego wygląd, zarówno pod względem ubioru, jak i animacji. W inFamous często dokonywaliśmy wyborów moralnych, jednak były one bardzo czarno-białe. Tym razem zdecydowano się zawrzeć w fabule znacznie większą liczbę wyborów pośrednich. Tradycyjnie ulepszona została oprawa graficzna - New Marais cechuje się większą gęstością zaludnienia niż Empire City. Ponadto otoczenie zawiera więcej elementów, z którymi można wchodzić w interakcje. Bardziej dynamiczne sekwencje oraz relacje pomiędzy postaciami zostały ukazane w formie tradycyjnych przerywników, wyreżyserowanych na silniku gry.

Dużą nowością wprowadzoną w tej części gry jest edytor misji. Umożliwia on graczom tworzenie własnych zadań i udostępnianie ich innym użytkownikom poprzez sieć PlayStation Network. Dzięki prostemu systemowi oceniania, gracze mogą szybko i sprawnie odnaleźć najlepsze modyfikacje, znacznie przedłużając swoją zabawę z inFamous 2. Oprócz standardowych etapów, w sieci można również znaleźć misje wzorowane na grach wyścigowych, czy minigierki przypominające tytuły takie jak Space Invaders.