Wcielamy się w młodzieńca wychowanego przez okrutnego czarnoksiężnika. Akcja rozpoczyna się w momencie, gdy bohater ma zostać złożony w ofierze. Przed śmiercią ratuje go pojawienie się demonicznej księgi, w której zapisane są losy czarnoksiężnika. Zostajemy wrzuceni na jej strony i musimy ponownie rozegrać wszystkie bitwy, w których brał udział przybrany ojciec bohatera. Napotkani wrogowie są głównie ludźmi, którzy zbyt często korzystali z magii, w wyniku czego przeobrazili się plugawe potwory. To samo grozi zresztą również nam.

Soul Sacrifice to gra akcji, więc zabawa polega przede wszystkim na mordowaniu hord przeciwników. Autorzy przygotowali rozbudowaną mechanikę walki, pozwalającą na wyprowadzanie różnorodnych ciosów i korzystanie z szerokiego arsenału uzbrojenia. Można nawet posługiwać się elementami otoczenia, np. wyrwanym drzewem jako maczugą. Najbardziej nietypowym elementem rozgrywki jest jednak system magiczny. Rzucanie czarów wymaga bowiem poświęcania części ciała bohatera. Przykładowo technika nazwana Excalibur polega na tym, że bohater sięga ręką do swojego gardła, wyrywa sobie kręgosłup, a następnie używa go jako miecza. Wykonując Gleipnir zrywamy ciało z palców i atakujemy kośćmi. Chcąc zrobić użytek z ataku Gorgon wydłubujemy oczy, a następnie wykorzystujemy je do ataków wiązką energii. Natomiast po wykonaniu Gungnir z ciała bohatera wyrywają się kości oraz nerwy i przystępują do ataku na przeciwników. Wszystkie te ataki magiczne są niezwykle potężne, ale nie wolno ich nadużywać, gdyż grozi to nieodwracalna utratą ludzkiej postaci przez bohatera.

Poza trybem solo dostępny jest również multiplayer dla maksymalnie czterech osób za pośrednictwem Internetu lub połączenia lokalnego. Co ciekawe w jego trakcie możemy składać w ofierze życia kompanów z drużyny. Gdy jednemu z graczy spadnie do zera pasek energii pozostali uczestnicy zabawy głosują, czy go wskrzesić czy też poświęcić go w celu uzyskania dodatkowych mocy i przedmiotów.