Zgodnie z regułami gatunku podstawowe znaczenie ma kooperacja z innymi graczami. W Left 4 Dead samotny strzelec nie ma większych szans przeżycia – tylko ścisła współpraca z towarzyszami daje nadzieje na uniknięcie śmierci. Autorzy przygotowali po cztery typy postaci dla każdej ze stron. Jeśli zamierzamy wcielić się w rolę uciekinierów możemy wybierać pomiędzy: Billem, weteranem z Wietnamu; Louisem, menedżerem w sieci sklepów z elektroniką; Zoey, nastolatką z bogatej rodziny oraz Francisem, wielkim, głośnym, nieco ordynarnym, ale lojalnym osiłkiem. Wybierając tę stronę konfliktu musimy liczyć przede wszystkim na zgranie i koordynację działań, ponieważ postaci nie różnią się za specjalnie posiadanymi umiejętnościami. Co więcej wszystkie używają tych samych broni – korzystamy ze wszystkiego, co uda nam się znaleźć w opuszczonych domach: pistolety, strzelby myśliwskie, shotguny albo też bronie własnej roboty typu koktajle Mołotowa czy amatorskie bomby. Zupełnie inaczej rzecz ma się w przypadku wybrania drugiej strony konfliktu, czyli mutantów. Tu również są cztery dostępne postaci: Boomer, Smoker, Hunter i Tank. Każda z nich ma indywidualne umiejętności determinujące technikę gry. Na przykład Boomer potrafi wymiotować strumieniem krwi, która przyciąga do ofiary hordy mutantów, z kolei Smoker posiada długi na dziesięć metrów jęzor, którym może chwytać ludzi (na przykład by wyciągnąć ich z kryjówki). Z racji tego, iż mutanci nie mogą używać broni, kierując nimi najlepiej jest preferować działanie z ukrycia, w oczekiwaniu na dogodny moment do ataku. A tego schematu wyłamuje się jedynie Tank, olbrzym mogący przebijać się przez ściany i ciskać samochodami – tu finezja nie jest potrzebna. Główną siłą zainfekowanych ludzi jest przewaga liczebna – po prostu rzucają się szturmem na ofiary, by rozerwać je na strzępy.

Twórcy tytułu przygotowali cztery kampanie składające się z pięciu map każda. Całość zgrabnie jest spięta scenariuszem łączącym wszystko w jedną całość. W ten sposób na każdej mapie mamy inny cel do zrealizowania - cel stanowiący kolejny etap historii. Nie należy oczekiwać wielkiego zróżnicowania – wszak za każdym razem chodzi o to, by żywym dotrzeć do punktu zbiórki, skąd zabiorą nas w następne miejsce.

Oprócz wieloosobowej rozgrywki online możemy także zagrać w Left 4 Dead w trybie single player. Wtedy to ruszamy do boju w asyście towarzyszy kierowanych przez sztuczną inteligencję.