Akcja Onimusha: Warlords rozgrywa się w Japonii, w XVI wieku, gdy kraj ten pogrążony był w krwawej wojnie domowej. Jeden z okrutnych przywódców – Nobunaga – powraca do życia dzięki interwencji demonów. Jako sługa złych mocy ma złożyć krwawą ofiarę i w tym celu porywa księżniczkę Yuki. Gracz wciela się w postać Samanosuke Akechi – samuraja, który nie dość, że ma wybawić biedą kobietę, to jeszcze powinien odesłać hordy demonów z powrotem do piekielnych czeluści. Nie da się ukryć, że historia jest bardzo banalna. Wszakże to jedynie pretekst, by ruszyć do boju i wyrżnąć legiony potworów. Zadanie ułatwia bohaterowi magiczna rękawica, która przetwarza energię zabitych wrogów w specjalne moce, bądź też przydatne punkty życia. Ten system sprawia, że gracz nie musi tak bardzo przejmować się odnajdywaniem przydatnych przedmiotów