Głównym bohaterem jest Daniel Garner, który wraz ze swoją żoną ginie w wypadku samochodowym.Jednak nie trafia on ani do nieba, ani do piekła. Zostaje wybrany do walki z demonicznymi hordami w imię dobra, co ma mu pozwolić odkupić swoje winy i umożliwić dołączenie do swojej żony w zaświatach.

Grę zbudowano w oparciu o technologię Unreal Engine 3, dzięki czemu możliwe było uzyskanie znacznie ładniejszej oprawy niż w którejkolwiek z poprzednich odsłon. Pomimo zmiany silnika podstawowe zasady zabawy nie uległy zmianie. Ponownie wcielamy się w uzbrojonego po zęby bohatera, który musi zmierzyć się z setkami krwiożerczych wrogów i gigantycznymi bossami.

Do naszej dyspozycji oddany został całkiem pokaźny arsenał. Gracz może korzystać z kołkownicy, która przybija wrogów do ścian, sufitów lub podłogi. Oprócz tego występują standardowe bronie w grach FPS, takie jak strzelba czy rakietnica, a wszystkie z nich posiadają dwa tryby prowadzenia ognia. W Painkiller Hell & Damnation pojawia się tylko jedno narzędzie, którego nie było w pierwszej części serii – Soulcatcher. Umożliwia ono zbieranie dusz poległych przeciwników i wystrzelenie w nich wiązki promieni.

W odświeżonej wersji Painkillera gracze mogą zmierzyć się ze sobą w trybie multiplayer za pośrednictwem Internetu lub sieci lokalnej. Do dyspozycji oddane zostały takie tryby, jak capture the flag, deathmatch, team deathmatch oraz survival. Dodatkowo można razem ze znajomymi przejść kampanię dla jednego gracza w trybie kooperacji.