W Crash of the Titans bohater po raz kolejny musi zmierzyć się ze swoimi głównymi wrogami, Neo i Niną Cortex. Tym razem przeciwnicy Bandicoota wpadli na diabelski pomysł przemieniania lokalnych stworzeń w olbrzymie, zmutowane potwory. Dzięki swoim umiejętnościom może przejmować kontrolę nad bestiami i wykorzystywać ich zdolności i ataki do własnych celów. W ten sposób możemy pokierować krokami 15 olbrzymich stworów, takich jak Scorporilla, Ratcide, Magamadon czy Shellephant. Pozwoli to na skorzystanie ze specjalnych mocy mutantów, takich jak przywołanie błyskawicy czy strzelanie laserami z oczu.

Pozbawiony wsparcia zmutowanych zwierząt Crash także nie jest bezbronny – autorzy wprowadzili bowiem do gry rozbudowany system akrobatycznej walki. Bohater może eliminować przeciwników różnorodnymi ciosami, które można łączyć w efektowne kombinacje. Wraz z postępem rozgrywki gracze zwiększają umiejętności walki Crasha, odblokowując nowe ataki i kombosy.

Na tym jednak kończą się umiejętności Bandicoota. Nasz bohater potrafi biegać po ścianach, kołysać się na linach, a także wybijać się na trampolinach. Ponadto czasami bawi się w surfera bądź skatera. W każdym momencie zabawy do rozgrywki może dołączyć drugi gracz, który pokieruje Carbon-Crashem. Korzystając z trybu kooperacji bohaterowie mogą łączyć swoje ataki i siać jeszcze większe zniszczenie w szeregach przeciwników.