Za warstwę fabularną gry odpowiada Stephen Gaghan, scenarzysta takich filmów jak Traffic, Regulamin Zabijania czy Syriana. Akcja ukazuje wizję niedalekiej przyszłości. Na skutek wojny z Federacją Krajów Ameryki Południowej Stany Zjednoczone utraciły dominującą pozycję na świecie. W kampanii głównej gracz wciela się w rolę członka elitarnej jednostki wojskowej nazywanej Ghosts. Jak przystało na oddział do zadań specjalnych, „duchy” wykonują najbardziej niebezpieczne misje, często również głęboko na terytorium wroga.

Call of Duty: Ghosts stanowi próbę połączenia elementów rozgrywki doskonale znanych fanom cyklu z zupełnie nowymi rozwiązaniami. Twórcy pozostali wierni m.in. obfitującej w widowiskowe sceny akcji kampanii głównej. Jedną z ciekawszych innowacji jest natomiast obecność w oddziale wyszkolonego psa, który okazuje się nie tylko doskonałą bronią do zabijania, ale potrafi również odwrócić uwagę wrogów, wywołać efekt paniki czy niepostrzeżenie rozpoznać teren (dzięki niesionej kamerze).

W trakcie prac nad grą dużą uwagę skupiono na zabawie wieloosobowej. W trybie multiplayer gracze mogą w dużym stopniu zindywidualizować wygląd swoich bohaterów, dobierając nie tylko elementy uzbrojenia, ale także wojskowej garderoby (rękawice, paski, kamizelki itp.). Na uwagę zasługują także zupełnie nowe rodzaje map z otoczeniem wrażliwym na destrukcję oraz dynamicznymi wydarzeniami generowanymi na skutek działań graczy i zmieniających wygląd lokacji.

W grze pojawiły się także nowe tryby zabawy sieciowej (Cranked, Search & Rescue, Squad, Extinction), zmieniony system perków wpływający na osiągnięcia na polu walki czy pakiety wsparcia, znane już z Modern Warfare 3.