Mafia II to historia mafijna, składająca się z 15 rozdziałów, opisująca losy weterana II wojny światowej Vittoria Antonia Scaletty, syna sycylijskich imigrantów. Wraz z odsłoną kolejnych rozdziałów Vito zaczyna pracę, a następnie przyłącza się do rodziny Falcone, ostatecznie stając się pełnoprawnymgangsterem. Podobnie jak pierwowzór, produkcja powstała w studio Illusion Softworks, natomiast wydaniem gry zajęła się firma 2K Games.

Historia rozpoczyna się, gdy postać gracza Vito, zostaje urlopowany ze służby podczas II WŚ. Wcześniej Vito rozpoczął służbę w armii, jako akt zadośćuczynienia za nieudaną kradzież biżuterii. Po powrocie odkrywa, że jego ojciec umierając pozostawił za sobą dług dwóch tysięcy dolarów. Vito, oraz jego dawny kompan Joe Barbaro^[10] wkraczają na drogę przestępstwa, celem zdobycia pieniędzy. Pierwszym zadaniem jest praca dla mechanika Mikey'a Bruskiego, Polaka, właściciela złomowiska, który płaci za zezłomowanie kradzionego samochodu. Następnie Joe i Vito sprzymierzają się z Henrym Tomasiną^[10] (gangsterem rodziny Clemente), walcząc o każdego dolara, często przeciwko interesom trzech rodzin przestępczych: Vinci, Falcone i Clemente. Postać gracza jest później przedstawiona Eddiemu Scarpie (capo rodziny Falcone)^[10]. Kolejną postacią, którą poznaje bohater, jest Martin "Marty" Santorelli, nastolatek palący się, aby dołączyć do organizacji.

Gra zawiera około dwóch godzin cut-scen oraz 700 stron scenariusza, co jest duża zmianą w stosunku do poprzedniej części, Mafia: The City of Lost Heaven, liczącej 400 stron.

Miasto w Mafia II jest w pełni żywe i oferuje całkowitą swobodę zwiedzania. Gracz nie jest zmuszony do podążania drogą fabuły, może więc robić to, na co ma ochotę.

Na potrzeby Mafia II został przygotowany nowy silnik graficzny, mogący generować zaawansowaną, pełną efektów oprawę wizualną.