Od pierwszego kontaktu z tajemniczym obeliskiem o nazwie Marker (Znak) i znajdującymi się pod jego wpływem Necromorphami mijają trzy lata. Po długiej podróży Isaac Clarke ląduje w mieście zwanym Sprawl. Historia tego miejsca przypomina to, co za sprawą gorączki złota stało się udziałem niezliczonych mieścin na świecie. Na Tytanie (jednym z księżyców Saturna) wiele lat temu wykryto bogate złoża cennych minerałów. W celu ich wydobycia powstała osada górnicza, która potem rozrosła się do rozmiarów miasta.

W czasie eksploracji stacji zwiedzamy dzielnice zamieszkane zarówno przez najbogatszych, prominentnych mieszkańców – w tym zapewne członków rządu oraz kościoła Unitologów, jak i biedotę. W trakcie wyprawy przemierzamy obszary publiczne (centra handlowe, kościoły, szkoły) oraz lokacje zajmowane przez korporacje i wspomniane już organa polityczne. Wbrew nadziejom także tutaj Isaaca dopada przeznaczenie. O ile jednak w „jedynce” trafialiśmy na pokład statku całkowicie opanowanego przez wroga, o tyle na Sprawl jesteśmy świadkami tego, jak zaraza rozpoczyna swój śmiertelny bieg i w jak zastraszającym tempie się rozwija, pochłaniając kolejne obszary stacji.