Po 18 latach Elwood Blues (Dan Aykroyd) wychodzi na wolność. W tym czasie wiele się zmieniło. Jego brat nie żyje, ich zespół nie istnieje, a sierociniec, w którym się wychował, został zamknięty. Elwood szybko zdaje sobie sprawę z nowej misji, której musi się podjąć. Zbiera stary zespół, tym razem z pomocą natchnionego bluesem barmana (John Goodman), walczy w konkursie zespołów bluesowych organizowanym przez królową Moussette (Erykah Badu) oraz opiekuje się niesfornym chłopakiem, sierotą, a wszystko to na drodze do odkupienia swoich grzechów.